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注射剂微粒检查方法及检测设备应用问题探讨

来源:大发 | 时间:2018-08-19 人气:6507
  •   【慧聪制药工业网】以注射剂的广泛使用及注射剂中所含微粒造成的危害为切入点,介绍了《中国药典》对注射剂微粒的限度要求和注射剂生产过程中检查微粒的方法,探讨了全自动灯检机在应用过程中存在的一些问题。

      注射剂由于其药效迅速、剂量准确、作用可靠已广泛应用于临床中,特别是在抢救昏迷、抽搐、痉厥等危重病症患者时,药液可直接由静脉注射进入血液循环,迅速起效,在临床急救用药中,它一直是首选。注射剂的发展,迄今已有一百多年的历史,我国每年的用量约为400亿支。

      随着注射剂的大量使用,其临床应用时潜在的热原不良反应,已引起人们的高度重视。而且,注射剂的微粒作为安全用药的一项重要指标,正逐步引人关注。

      微粒是指注射剂在生产和使用过程中经由各种途径产生的微小颗粒杂质。注射剂在生产过程中可能会带入纤维、玻璃屑、炭化块、金属微粒等,在临床使用过程中可能会产生纤维、橡皮屑、药液配伍的不溶物等微粒。

      大量的动物试验和人体解剖证明,微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害。注射剂中的微粒主要会产生以下危害:(1)注射剂中所含的纤维往往会在输液时随血液进入肺毛细血管,引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。肉芽肿是机体的一种增生反应,可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能,甚至危及生命;(2)玻璃屑、胶体粒子等进入血管在临床上也可造成危害。1981年,我国《药学通报》报道了北京某医院在10%葡萄糖输液中加入磺胺嘧啶注射剂,由于pH值改变而析出药物结晶微粒,造成病人周围血管衰竭而致死亡的事例;(3)含有橡皮屑、纤维等微粒的注射剂给家兔静脉输入,结果引起家兔体温发生改变,这可能是微粒引起的热原样反应;(4)注射剂中含有的金属混入输液中,有可能引发骨肉瘤和癌症;(5)输液中的过多微粒可引起血栓形成,造成局部堵塞及供血不足,组织缺氧而产生水肿,引起静脉炎。

      早在19世纪30年代,就有众多学者报告了微粒带来的危害,19世纪60年代末,有关微粒危害的报道急剧增多,所研究的范围也日趋广泛而深入,到了70年代,微粒造成临床危害的观点已为医药界普遍接受,学者们研究了微粒的去除方法,制定了限度标准,并正式载入国家药典。

      《中国药典》2005版对注射剂中微粒按粒径大小分为两步检查,即可见异物检查和不溶性微粒检查两种。可见异物检查为注射剂成品逐一检查,不溶性微粒检查为可见异物检查符合规定后,对注射剂抽取样品进行不溶性微粒的大小及数量的检查。

      可见异物是指存在于注射剂、滴眼剂中,在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质,其粒径或长度通常>50μm。药典规定:注射剂产品出厂前,应采用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品。同时规定:溶液型静脉用注射液等注射剂均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物,并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。如检出其他可见异物(如2mm以下的短纤毛及点、块等)的供试品仅有1支,应另取20支同法复试,均不得检出。

      不溶性微粒是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质,其粒径在1~50μm之间,是肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害微粒。药典规定:溶液型静脉用注射剂在可见异物检查符合规定后,必须进行不溶性微粒的大小及数量检查。同时规定:装量为100ml以下静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液,除另有规定外,每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得超过6000粒,含25μm以上的微粒不得超过600粒。

      可见《中国药典》对注射剂中所含不溶性微粒的规定为:50μm以上的为必须检出,而50μm以下的可限度含有。

      近年来,国家对注射剂中所含微粒的检查越来越重视。《中国药典》2005版实施将注射剂微粒检测方法由《澄明度检查细则和判断标准》修订为《可见异物检测法》。7月13日,国家局又印发补充规定,对溶液型静脉用注射液等注射剂的可见异物合格标准进行重新规定。

      2009年国家药品抽样检查中,江苏某制药企业生产的茵栀黄注射液多批次可见异物检查项不合格,对此,国家局责令其停止生产并召回已销售茵栀黄注射液。吉林某制药企业生产的部分批次注射用泮托拉唑钠品种可见异物检查不符合规定,被国家局网上通报。而各省地市药监局也对市场流通的注射剂进行了可见异物的频繁抽检。可见,注射剂中可见异物检查无论是对患者安全用药还是对药品生产企业的正常生产,都是非常关键的。

      根据药典规定,注射剂中的可见异物检查必须逐一检查并同时剔除不合格产品,这就要求药品生产企业必须对此质量指标进行大批量的工业化检查。《中国药典》2005版规定:可见异物检查法分为灯检法和光散射法两种。灯检法不适用的品种(如用有色透明容器包装或液体色泽较深的品种)应选用光散射法。

      检查方法:视力符合药典标准要求的操作工在暗室中用目视在一定光照强度下的灯检仪下对注射剂内容物进行逐一检查。

      缺点:灯检人员视力不同,检测结果不同,质量不均一;操作工眼睛易疲劳,容易误检或漏检;长时间工作对操作工的眼睛有一定损害,员工思想压力大,易造成质量波动,产生漏检;生产效率低,每人每小时检查约1500~2000支,是大规模生产的产能瓶径。

      检测原理:当一束单色激光照射溶液时,溶液中存在的不溶性物质使入射光发生散射,散射的能量与不溶性物质的大小有关。本方法通过对溶液中不溶性物质引起的光散射能量的测量,并与规定的阈值比较,以检查可见异物。

      检查方法:供试品通过上瓶装置被送至旋瓶装置,供试品在旋瓶装置上沿垂直中轴线高速旋转一定时间后迅速停止,同时激光光源发出的均匀激光束照射在供试品上;当药液涡流基本消失,瓶内药液因惯性继续旋转,图像采集器在特定角度对旋转药液中悬浮的不溶性物质引起的散射光能量进行连续摄像;数据处理系统对采集的序列图像进行处理,然后根据预先设定的阈值自动判定超过一定大小的不溶性物质的有无,同时记录检测结果,指令下瓶装置自动分检合格与不合格供试品。

      光散射法即为人们常说的全自动灯检机的检测原理。全自动灯检机是一种集机电技术于一体的检测设备,相比人工灯检有非常直观的优点:对50μm以上微粒可全部检出,完全符合药典的要求;成品质量均一稳定,不存在质量波动,可降低质量风险;可实现大规模工业化生产;对每支次品均可保存其不合格原因,对其数据分析可更好地对注射剂生产工艺进行优化。

      全自动灯检机最早开发于欧洲,并于20世纪60年代投入制药企业应用。由于其是集光源发生系统、视觉识别系统、图像处理系统、计算分析系统、高精密机械制造于一体的高端设备,价格比较昂贵,目前全世界用量约2000余台。但由于人工灯检存在很多无法解决的难题,越来越多的企业倾向于用全自动灯检机来代替人工灯检。

      目前灯检机领域存在两大技术阵营:一为日本卫材公司的SD检测法,一是欧洲制药机械公司的高速摄像检测法。而国内也有很多高技术企业正在对全自动灯检机做相关的研究开发工作。它们的检测原理及性能对比情况如表1所示。

      全自动灯检机虽然价格昂贵,可相比人工灯检有很多优点,在国内已经拥有多家用户。国内一些知名企业如武汉生物所、成都生物所、正大青春宝、云南白药、连云港康缘、南京金陵、扬子江药业等都已经使用。他们的药品质量也更为可靠,人们用药更为安全。但全自动灯检机是一种机械化操作,按设定的程序执行,应用的过程中也还存在一些问题:(1)注射剂瓶颈上部有水雾等现象出现,会严重影响检查结果,导致误判率的增加;(2)药液产生的气泡对可见异物的检测有影响,导致漏检或误判;(3)药液中比较轻的内炭漂浮在液面与气泡相混合,导致内炭的漏检率相对偏高;(4)注射剂封口时造成的内炭化,必须增加相应的检测功能才能实现;(5)注射剂中所含金属微粒尚无法进行检测,同时药典也没相应限度指标。

      随着摄像技术的进一步发展和视觉识别技术的进一步深入研究,目前全自动灯检机应用中的一些问题都会迎刃而解,随着全自动灯检机的更大规模工业化生产,其售价也不会再如此昂贵,相信不久的将来,一定会普及注射剂生产企业。

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